Signaling and regulation of genetic activity
3rd-Year LMD Molecular Biology
Djillali Liabès University
Faculty of Natural and Life Sciences
Department of Biology
💡
Tutorial 1: The plasma membrane and membrane receptors
Ce chapitre "Chapter 2 - Brief information on cellular biology and signaling pathways" présente une vue d'ensemble fondamentale de la signalisation cellulaire, expliquant comment les cellules reçoivent des signaux, les transduisent et y répondent pour assurer leurs fonctions physiologiques.
💡
Tutorial 2: Receptor tyrosine kinases (RTKs)
Le chapitre "Receptor Tyrosine Kinases and Their Ligands" fournit une vue d'ensemble actualisée des récepteurs tyrosine kinases (RTK) et de leurs ligands activateurs, en mettant l'accent sur leurs rôles cruciaux dans les processus cellulaires fondamentaux et le développement. Il détaille les mécanismes d'activation des RTK induits par les ligands, impliquant souvent la dimérisation et l'autophosphorylation, qui déclenchent ensuite des réseaux de signalisation en aval. Le texte explore la diversité des familles de RTK, en mettant en évidence les détails structurels et mécanistiques de chacune d'entre elles.
💡
Tutorial 3: Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG)
📖
Glossary
Membrane cellulaire : Membrane semi-perméable entourant le cytoplasme d'une cellule, jouant le rôle de barrière sélective et assurant la médiation des interactions avec le milieu extérieur.
Modèle de membrane mosaïque fluide : Modèle décrivant la structure de la membrane cellulaire comme une bicouche lipidique fluide avec des protéines intégrées qui peuvent se déplacer latéralement à l'intérieur de la membrane.
Radeau lipidique : Un petit domaine spécialisé dans la membrane cellulaire, enrichi en cholestérol et en sphingolipides, impliqué dans la signalisation et d'autres processus cellulaires.
Ligands : Il s'agit de stimuli chimiques, mécaniques ou électriques qui déclenchent une réponse cellulaire. Ils comprennent des molécules telles que les hormones, les facteurs de croissance, les cytokines et les neurotransmetteurs. La signalisation peut se produire sur de longues distances (endocrine), sur de courtes distances (paracrine), par contact direct (juxtacrine) ou à l'intérieur d'une même cellule (autocrine).
Récepteurs : Il s'agit de protéines, situées soit à la surface de la cellule (récepteurs de surface), soit à l'intérieur de la cellule (récepteurs intracellulaires), qui se lient à des ligands spécifiques. Lors de la liaison du ligand, les récepteurs subissent des changements de conformation, ce qui déclenche des événements de signalisation en aval. Les récepteurs de la surface cellulaire comprennent les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), les récepteurs ionotropiques et les récepteurs tyrosine kinases (RTK). Les récepteurs intracellulaires comprennent les récepteurs nucléaires et les récepteurs situés dans les organites comme les mitochondries.
Transducteurs de signaux : Il s'agit de protéines qui transmettent les signaux des récepteurs aux effecteurs en aval. Elles sont activées lorsque le ligand se lie au récepteur. Les exemples incluent les protéines G, les petites GTPases (Ras, Rho), les kinases et les protéines adaptatrices.
Les seconds messagers : Il s'agit de petites molécules générées ou libérées dans la cellule en réponse à l'activation d'un récepteur. Elles amplifient et diversifient le signal, le transmettant aux molécules cibles. Les seconds messagers les plus courants sont l'AMPc, le GMPc, l'IP3, le diacylglycérol (DAG) et les ions calcium (Ca2+).
Domaines de signalisation : Parties distinctes repliées des protéines qui leur confèrent des fonctions spécifiques et leur permettent de s'engager dans des voies de signalisation. Les domaines courants comprennent les domaines SH2 et SH3 ... etc.
GTPase : classe d'enzymes capables de se lier au guanosine triphosphate (GTP) et de l'hydrolyser, agissant comme des commutateurs moléculaires dans divers processus cellulaires.
Modèle de membrane mosaïque fluide : Modèle décrivant la structure de la membrane cellulaire comme une bicouche lipidique fluide avec des protéines intégrées qui peuvent se déplacer latéralement à l'intérieur de la membrane.
Radeau lipidique : Un petit domaine spécialisé dans la membrane cellulaire, enrichi en cholestérol et en sphingolipides, impliqué dans la signalisation et d'autres processus cellulaires.
Ligands : Il s'agit de stimuli chimiques, mécaniques ou électriques qui déclenchent une réponse cellulaire. Ils comprennent des molécules telles que les hormones, les facteurs de croissance, les cytokines et les neurotransmetteurs. La signalisation peut se produire sur de longues distances (endocrine), sur de courtes distances (paracrine), par contact direct (juxtacrine) ou à l'intérieur d'une même cellule (autocrine).
Récepteurs : Il s'agit de protéines, situées soit à la surface de la cellule (récepteurs de surface), soit à l'intérieur de la cellule (récepteurs intracellulaires), qui se lient à des ligands spécifiques. Lors de la liaison du ligand, les récepteurs subissent des changements de conformation, ce qui déclenche des événements de signalisation en aval. Les récepteurs de la surface cellulaire comprennent les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), les récepteurs ionotropiques et les récepteurs tyrosine kinases (RTK). Les récepteurs intracellulaires comprennent les récepteurs nucléaires et les récepteurs situés dans les organites comme les mitochondries.
Transducteurs de signaux : Il s'agit de protéines qui transmettent les signaux des récepteurs aux effecteurs en aval. Elles sont activées lorsque le ligand se lie au récepteur. Les exemples incluent les protéines G, les petites GTPases (Ras, Rho), les kinases et les protéines adaptatrices.
Les seconds messagers : Il s'agit de petites molécules générées ou libérées dans la cellule en réponse à l'activation d'un récepteur. Elles amplifient et diversifient le signal, le transmettant aux molécules cibles. Les seconds messagers les plus courants sont l'AMPc, le GMPc, l'IP3, le diacylglycérol (DAG) et les ions calcium (Ca2+).
Domaines de signalisation : Parties distinctes repliées des protéines qui leur confèrent des fonctions spécifiques et leur permettent de s'engager dans des voies de signalisation. Les domaines courants comprennent les domaines SH2 et SH3 ... etc.
GTPase : classe d'enzymes capables de se lier au guanosine triphosphate (GTP) et de l'hydrolyser, agissant comme des commutateurs moléculaires dans divers processus cellulaires.
Récepteur couplé aux protéines G (GPCR) : Une grande famille de protéines membranaires intégrales qui transforment les signaux extracellulaires en réponses intracellulaires en activant les protéines G hétérotrimériques. Elles se caractérisent par leurs sept domaines α-hélicoïdaux transmembranaires.
Protéine G hétérotrimérique : Un complexe protéique composé de trois sous-unités (α, β et γ) couplé aux récepteurs GPCR. Lors de l'activation du récepteur, la protéine G subit un changement de conformation, entraînant la dissociation de la sous-unité α du complexe βγ et l'activation des effecteurs en aval.
Adenylyl cyclase : Une enzyme qui catalyse la conversion de l'ATP en AMP cyclique (cAMP), un second messager clé dans la signalisation GPCR.
AMP cyclique (cAMP) : Une molécule second messager qui active la protéine kinase A (PKA) et d'autres cibles en aval.
Phospholipase C-β (PLCβ) : Une enzyme qui hydrolyse le lipide membranaire phosphatidylinositol bisphosphate (PIP2) en deux seconds messagers : l'inositol trisphosphate (IP3) et le diacylglycérol (DAG).
Trisphosphate d'inositol (IP3) : Un second messager qui se lie aux récepteurs IP3 sur le réticulum endoplasmique, provoquant la libération des ions calcium (Ca2+) stockés.
Diacylglycérol (DAG) : Un second messager qui reste dans la membrane plasmique et active la protéine kinase C (PKC).
Protéine kinase A (PKA) : Une sérine/thréonine kinase activée par l'AMPc, qui phosphoryle les protéines cibles pour déclencher des réponses cellulaires.
Protéine kinase C (PKC) : Une famille de sérine/thréonine kinases activées par le DAG et le Ca2+, qui phosphorylent diverses protéines intracellulaires.
Protéine G hétérotrimérique : Un complexe protéique composé de trois sous-unités (α, β et γ) couplé aux récepteurs GPCR. Lors de l'activation du récepteur, la protéine G subit un changement de conformation, entraînant la dissociation de la sous-unité α du complexe βγ et l'activation des effecteurs en aval.
Adenylyl cyclase : Une enzyme qui catalyse la conversion de l'ATP en AMP cyclique (cAMP), un second messager clé dans la signalisation GPCR.
AMP cyclique (cAMP) : Une molécule second messager qui active la protéine kinase A (PKA) et d'autres cibles en aval.
Phospholipase C-β (PLCβ) : Une enzyme qui hydrolyse le lipide membranaire phosphatidylinositol bisphosphate (PIP2) en deux seconds messagers : l'inositol trisphosphate (IP3) et le diacylglycérol (DAG).
Trisphosphate d'inositol (IP3) : Un second messager qui se lie aux récepteurs IP3 sur le réticulum endoplasmique, provoquant la libération des ions calcium (Ca2+) stockés.
Diacylglycérol (DAG) : Un second messager qui reste dans la membrane plasmique et active la protéine kinase C (PKC).
Protéine kinase A (PKA) : Une sérine/thréonine kinase activée par l'AMPc, qui phosphoryle les protéines cibles pour déclencher des réponses cellulaires.
Protéine kinase C (PKC) : Une famille de sérine/thréonine kinases activées par le DAG et le Ca2+, qui phosphorylent diverses protéines intracellulaires.
Récepteur tyrosine kinase (RTK) : Récepteur transmembranaire qui phosphoryle les résidus tyrosine sur lui-même et sur d'autres protéines, initiant des cascades de signalisation intracellulaire en réponse à la liaison du ligand.
Région extracellulaire : Partie d'un RTK située à l'extérieur de la membrane cellulaire et contenant le domaine de liaison au ligand.
Hélix transmembranaire : La partie d'un RTK qui traverse la membrane cellulaire, reliant la région extracellulaire à la région intracellulaire.
Région intracellulaire : Partie d'un RTK située à l'intérieur de la cellule et contenant le domaine tyrosine kinase et les régions régulatrices.
Domaine tyrosine kinase : Le domaine catalytique d'un RTK qui phosphoryle les résidus tyrosine sur les protéines cibles.
Autophosphorylation : Processus par lequel un RTK se phosphoryle lui-même, généralement sur des résidus tyrosine dans le TKD ou les régions régulatrices.
Dimérisation : Formation d'un complexe composé de deux molécules réceptrices. La dimérisation induite par un ligand est un mécanisme courant d'activation des RTK.
Domaine SH2 : Domaine de reconnaissance sélectif de la phosphotyrosine que l'on trouve couramment dans les protéines impliquées dans la transduction des signaux.
Domaine SH3 : Domaine protéique qui se lie aux séquences riches en proline et assure la médiation des interactions protéine-protéine.
Région extracellulaire : Partie d'un RTK située à l'extérieur de la membrane cellulaire et contenant le domaine de liaison au ligand.
Hélix transmembranaire : La partie d'un RTK qui traverse la membrane cellulaire, reliant la région extracellulaire à la région intracellulaire.
Région intracellulaire : Partie d'un RTK située à l'intérieur de la cellule et contenant le domaine tyrosine kinase et les régions régulatrices.
Domaine tyrosine kinase : Le domaine catalytique d'un RTK qui phosphoryle les résidus tyrosine sur les protéines cibles.
Autophosphorylation : Processus par lequel un RTK se phosphoryle lui-même, généralement sur des résidus tyrosine dans le TKD ou les régions régulatrices.
Dimérisation : Formation d'un complexe composé de deux molécules réceptrices. La dimérisation induite par un ligand est un mécanisme courant d'activation des RTK.
Domaine SH2 : Domaine de reconnaissance sélectif de la phosphotyrosine que l'on trouve couramment dans les protéines impliquées dans la transduction des signaux.
Domaine SH3 : Domaine protéique qui se lie aux séquences riches en proline et assure la médiation des interactions protéine-protéine.
Transduction du signal : Le processus par lequel les signaux extracellulaires sont transmis à travers la membrane cellulaire et dans la cellule, entraînant des réponses intracellulaires.
Phosphorylation des protéines : Un mécanisme de régulation clé impliquant l'ajout d'un groupe phosphate à une protéine, modifiant souvent son activité ou son interaction avec d'autres molécules.
Kinases : Des enzymes qui catalysent le transfert de groupes phosphate de l'ATP vers une protéine substrat.
Phosphatases : Des enzymes qui catalysent l'élimination des groupes phosphate d'une protéine substrat.
Cascade MAPK : module kinase conservé à trois niveaux (MAPKKK-MAPKK-MAPK) qui transmet les signaux extracellulaires.
Facteurs de croissance : substances naturelles capables de stimuler la croissance, la prolifération et la différenciation cellulaires.
Mitogènes : signaux extracellulaires qui stimulent la division cellulaire (mitose).
Voie de signalisation PI3K : réseau hautement conservé impliqué dans de nombreux processus cellulaires, notamment le métabolisme, la croissance, la survie, la prolifération et la migration, initié par l'activation des phosphoinositide 3-kinases (PI3K) de classe I.
PI3K de classe I : enzymes hétérodimériques qui phosphorylent le phosphatidylinositol-(4,5)-bisphosphate (PIP2) pour générer le second messager phosphatidylinositol-(3,4,5)-trisphosphate (PIP3). Elles se divisent en classe IA (sous-unités catalytiques p110α, p110β, p110δ avec diverses sous-unités régulatrices) et classe IB (sous-unité catalytique p110γ avec sous-unités régulatrices p101 ou p84).
PIP3 (trisphosphate de phosphatidylinositol-(3,4,5)) : second messager crucial qui recrute des protéines avec des domaines d'homologie Pleckstrin (PH) vers la membrane plasmique, déclenchant des événements de signalisation en aval. Ses niveaux sont étroitement régulés par les PI3K et les phosphatases comme PTEN.
AKT (protéine kinase B) : une sérine/thréonine kinase recrutée vers la membrane par le PIP3 et activée par la PDK1 et la mTORC2. Elle phosphoryle de nombreuses cibles en aval, notamment les facteurs de transcription FOXO et les composants de la mTORC1, influençant la survie, la prolifération et le métabolisme cellulaires.
JAK (Janus Kinase) : Famille de tyrosine kinases non intrinsèques associées aux récepteurs des cytokines et activées lors de la liaison d'un ligand, entraînant la phosphorylation du récepteur.
STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) : Famille de facteurs de transcription phosphorylés par les JAK, formant des dimères, se transloquant vers le noyau et régulant l'expression génique.
Phosphorylation des protéines : Un mécanisme de régulation clé impliquant l'ajout d'un groupe phosphate à une protéine, modifiant souvent son activité ou son interaction avec d'autres molécules.
Kinases : Des enzymes qui catalysent le transfert de groupes phosphate de l'ATP vers une protéine substrat.
Phosphatases : Des enzymes qui catalysent l'élimination des groupes phosphate d'une protéine substrat.
Cascade MAPK : module kinase conservé à trois niveaux (MAPKKK-MAPKK-MAPK) qui transmet les signaux extracellulaires.
Facteurs de croissance : substances naturelles capables de stimuler la croissance, la prolifération et la différenciation cellulaires.
Mitogènes : signaux extracellulaires qui stimulent la division cellulaire (mitose).
Voie de signalisation PI3K : réseau hautement conservé impliqué dans de nombreux processus cellulaires, notamment le métabolisme, la croissance, la survie, la prolifération et la migration, initié par l'activation des phosphoinositide 3-kinases (PI3K) de classe I.
PI3K de classe I : enzymes hétérodimériques qui phosphorylent le phosphatidylinositol-(4,5)-bisphosphate (PIP2) pour générer le second messager phosphatidylinositol-(3,4,5)-trisphosphate (PIP3). Elles se divisent en classe IA (sous-unités catalytiques p110α, p110β, p110δ avec diverses sous-unités régulatrices) et classe IB (sous-unité catalytique p110γ avec sous-unités régulatrices p101 ou p84).
PIP3 (trisphosphate de phosphatidylinositol-(3,4,5)) : second messager crucial qui recrute des protéines avec des domaines d'homologie Pleckstrin (PH) vers la membrane plasmique, déclenchant des événements de signalisation en aval. Ses niveaux sont étroitement régulés par les PI3K et les phosphatases comme PTEN.
AKT (protéine kinase B) : une sérine/thréonine kinase recrutée vers la membrane par le PIP3 et activée par la PDK1 et la mTORC2. Elle phosphoryle de nombreuses cibles en aval, notamment les facteurs de transcription FOXO et les composants de la mTORC1, influençant la survie, la prolifération et le métabolisme cellulaires.
JAK (Janus Kinase) : Famille de tyrosine kinases non intrinsèques associées aux récepteurs des cytokines et activées lors de la liaison d'un ligand, entraînant la phosphorylation du récepteur.
STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) : Famille de facteurs de transcription phosphorylés par les JAK, formant des dimères, se transloquant vers le noyau et régulant l'expression génique.